第一部分 绪论

第一章 肿瘤免疫检查点抑制剂概述

肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后的一种新兴的肿瘤治疗方法，是目前最热门的肿瘤治疗手段之一。肿瘤免疫治疗是通过激活自身免疫系统来杀死肿瘤细胞，其主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）治疗、细胞因子治疗、过继性免疫细胞治疗等，其中以ICIs的临床研究最为成熟，近年来取得了突破性进展，备受瞩目。

图1-1　免疫检查点抑制剂作用原理

①松开CD28对初始T淋巴细胞的“刹车”作用，准许它们激活杀伤肿瘤细胞；②诱发调节性T细胞（Treg细胞）死亡。LAG-3和CD4蛋白高度同源，但能以更高的亲和力与MHCⅡ结合，通过抑制MHC-TCR信号转导抑制T淋巴细胞活化

A. PD-1/PD-L1单抗作用原理；B. CTLA-4单抗作用原理；C. LAG-3单抗作用原理。

正常情况下，机体免疫系统可识别并清除癌变细胞，但肿瘤细胞常通过多种方法逃避免疫系统监视，最终发生免疫逃逸而导致肿瘤发生、发展。免疫检查点是一类免疫调节性分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，ICIs作用原理见图1-1。ICIs是癌症治疗进入免疫治疗时代的里程碑式事件，在黑色素瘤、肺癌、胃癌及肾癌等多种肿瘤治疗中取得了较好的疗效，甚至在某些肿瘤中被纳入了一线治疗，部分患者可以获得持久的临床缓解。目前应用于临床的ICIs主要包括程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death protein ligand-1， PD-L1）单抗和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）单抗两大类，靶向其他新的免疫检查点，如淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activating 3， LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3， TIM 3）、VTSTA、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein， TIGIT）、B7-H3、诱导性共刺激分子（inducible costimulator，ICOS）、B/T淋巴细胞衰减因子（B-and T-lymphocyte attenuator， BTLA）的单抗还在研究当中。