第一节 程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1单抗

1992年日本科学家Tasuku Honjo偶然从凋亡的B淋巴细胞系中克隆出了PD-1。1999—2002年，华裔科学家陈列平率先发现肿瘤细胞上高表达一个免疫球蛋白样分子，将其命名为B7-H1，现又称程序性死亡受体配体（PD-L1），并发现PD-L1可能是肿瘤免疫逃逸的机制，用抗体阻断该途径可恢复T淋巴细胞的免疫功能。后来美国科学家Gordon Freeman发现上述2个分子有类似于配体和受体的相互反应，二者结合可抑制淋巴细胞活化。

PD-1是一种重要的免疫抑制性跨膜蛋白，主要表达于T淋巴细胞表面［也在自然杀伤（natural killer， NK）细胞、B淋巴细胞和某些髓系细胞表达］，为CD28超家族成员，在抑制T淋巴细胞活化、下调免疫应答和促进自身免疫耐受中具有重要作用。目前研究认为PD-1配体包括PD-L1和PD-L2。PD-L1属于B7配体家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞和T/B淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cell， DC）细胞中表达；PD-L2则分布较为局限。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中γ干扰素（interferon-γ， IFN-γ）等细胞因子会上调肿瘤细胞PD-L1表达，与PD-1结合后诱导T淋巴细胞凋亡和抑制T淋巴细胞免疫功能，阻断肿瘤免疫环节中的抗原提呈过程，进而诱发肿瘤免疫逃逸和促进肿瘤生长。因此，针对主要表达于T淋巴细胞表面的PD-1靶点和主要表达于肿瘤细胞表面的PD-L1靶点相继研发了PD-1和PD-L1单抗，是目前最成功的肿瘤免疫治疗之一。

一、程序性死亡受体1单抗

PD-1单抗主要通过靶向T淋巴细胞，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，使人体杀伤肿瘤细胞的主力军T淋巴细胞被重新激活而发挥抗癌作用（图1-1A）。PD-1单抗的有效率在10%～30%（经典型霍奇金淋巴瘤及黑色素瘤有效率可达80%以上），相较于其他靶向药有效率虽略低，但仍具有持久性、广谱性和低毒性的优势。对PD-1单抗有效的患者，PD-1单抗疗效平均维持时间较长，有的甚至长达5～10年，且在绝大多数肿瘤中可尝试使用，重要的是，相较传统放化疗，PD-1单抗的毒副作用发生率明显降低。目前全球已获批上市的PD-1单抗包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、多塔利单抗和中国研发的信迪利单抗、特瑞普利单抗等。

1.帕博利珠单抗

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一款PD-1人源化单克隆抗体，2014年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准上市，2018年在中国获批上市。帕博利珠单抗作为首个获FDA批准的PD-1单抗，是目前FDA批准的涵盖瘤种最多的ICI。帕博利珠单抗最初主要用于晚期黑色素瘤的二线治疗，国内获批的适应证主要包括：①一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤；②联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR/ALK突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma， NSCLC）的一线治疗；③PD-L1肿瘤比例分数（tumor proportion score， TPS）≥1%的EGFR/ALK突变阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；④联合卡铂和紫杉醇用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗；⑤一线治疗失败的联合阳性分数（combined positive score， CPS）≥10%的局部晚期或转移性食管鳞癌；⑥CPS≥20%的转移性或不可切除的复发性头颈鳞状细胞癌的一线单药治疗；⑦KRAS/NRAS/BRAF野生型，不能切除或转移性的微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high， MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair def icient， dMMR）结直肠癌的一线单药治疗；⑧联合铂类和氟尿嘧啶类用于局部晚期不可切除或转移性食管/胃食管结合部癌的一线治疗；⑨单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）患者的治疗。

2.纳武利尤单抗

纳武利尤单抗（nivolumab），2014年获FDA批准上市，2018年在中国获批上市，是我国首个上市的ICI。国内获批的适应证主要包括：①二线治疗EGFR/ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC；②含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性（TPS≥1%）的复发性或转移性头颈鳞癌；③既往接受过2种或2种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃/胃食管连接部癌；④联合伊匹木单抗用于不可切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤的一线治疗；⑤联合含氟尿嘧啶和铂类用于晚期或转移性胃/胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗；⑥经新辅助放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗；⑦联合氟尿嘧啶和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。

3.特瑞普利单抗

特瑞普利单抗（toripalimab），是我国自主研发的首个批准上市的PD-1单抗，目前共获批6项适应证：①既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤；②既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌；③既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（urothelium carcinoma， UC）；④联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗；⑤联合含铂化疗用于局部晚期或转移性食管鳞癌的一线治疗；⑥联合标准化疗用于晚期EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC的一线治疗。

4.信迪利单抗

信迪利单抗（sintilimab），是首个进入国家医保目录的PD-1单抗。其适应证包括：①单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；②联合培美曲塞和铂类化疗用于驱动基因阴性的晚期或复发性非鳞状NSCLC的一线治疗；③联合吉西他滨和铂类用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；④联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC的一线治疗，是目前唯一获批肝癌一线适应证的PD-1单抗；⑤联合紫杉醇和顺铂或氟尿嘧啶和顺铂用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗；⑥联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处癌。

5.卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗（camrelizumab），是继信迪利单抗和特瑞普利单抗后的第3个国产PD-1单抗，目前已获批9项适应证，涵盖5大肿瘤，包括：①三线治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤；②既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC；③既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌；④联合培美曲塞和卡铂用于EGFR/ALK阴性、不可切除的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗；⑤既往接受过二线化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌；⑥联合顺铂和吉西他滨用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗；⑦联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌的一线治疗；⑧联合化疗用于晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；⑨联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

6.替雷利珠单抗

替雷利珠单抗（tislelizumab），是对Fc段成功改造的创新型PD-1单克隆抗体，且最大限度地减少了与巨噬细胞中的Fcγ受体结合（PD-1单抗与巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用，从而杀伤T淋巴细胞，导致PD-1抗体的抗肿瘤活性下降）。目前已获批9项适应证，其中完全批准用于：①联合化疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗；②联合化疗晚期非鳞状NSCLC的一线治疗；③既往接受含铂化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC的二/三线治疗；④既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌；⑤联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。附条件批准用于：①至少经二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；②PD-L1高表达的含铂化疗失败12个月内进展的局部晚期或转移性UC；③既往接受过至少一种全身治疗的不可切除HCC；④既往经治、不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人实体瘤。

7.派安普利单抗

派安普利单抗（penpulimab）是国产第5款PD-1单抗，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

8.赛帕利单抗

赛帕利单抗（zimberelimab），是国产第6款PD-1单抗，是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人源化PD-1单抗；用于二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

9.斯鲁利单抗

斯鲁利单抗（serplulimab），是创新型人源化PD-1单抗，于2018年启动临床试验。目前在研临床试验覆盖NSCLC、小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）、胃癌、宫颈癌、肝癌等，已获批的适应证包括：①单药治疗经治失败、不可切除或转移性MSI-H实体瘤；②联合化疗（白蛋白紫杉醇-卡铂）一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC；③联合化疗用于广泛期SCLC的一线治疗。它是首款在SCLC领域取得突破的PD-1单抗。

10.西米普利单抗和多塔利单抗

西米普利单抗（libtayo）和多塔利单抗（jemperli）这两款PD-1单抗目前已获FDA批准上市，但国内尚未上市。西米普利单抗在国外获批的适应证包括：①不可手术切除或不可耐受放疗的局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌；②PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK/ROS1突变阴性的晚期NSCLC的一线治疗。多塔利单抗在国外获批适应证：①dMMR的复发或晚期实体瘤；②既往接受过含铂类化疗后疾病进展、dMMR的复发或晚期子宫内膜癌。

二、程序性死亡受体配体1单抗

PD-L1单抗同时靶向肿瘤细胞和抗原提呈细胞（antigen presenting cell， APC）表面的PD-L1，恢复T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫作用，并解除DC细胞的自我抑制（图1-1A），强化抗肿瘤免疫应答，整体免疫疗效更强。同时，PD-L1单抗不阻止T淋巴细胞表面的PD-1与巨噬细胞表面的PD-L2的相互作用，从而在免疫系统被激活时，不抑制PD-L2控制炎症和保护正常肺组织免受过度损伤的作用，降低了细胞因子风暴等致命性副作用的发生，其≥3级不良事件发生率较PD-1单抗低。另外，PD-L1单抗大多为IgG1抗体，具有半衰期长、稳定性好的优点。目前全球已获批上市的PD-L1单抗包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和中国研发的恩沃利单抗、舒格利单抗。

1.阿替利珠单抗

阿替利珠单抗（atezolizumab）是一款Fc区改造的人源化PD-L1单抗，可阻止其与PD-1和活化T淋巴细胞表达的B7-1结合，在晚期NSCLC中显示出显著抗癌活性。国内获批适应证包括：①联合EP/EC化疗一线治疗广泛期SCLC，是改变SCLC一线治疗的里程碑药物；②联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除HCC的一线治疗；③PD-L1高表达、EGFR/ALK突变阴性的转移性NSCLC的一线单药治疗；④联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR/ALK突变阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

2.度伐利尤单抗

度伐利尤单抗（durvalumab）在国内获批的适应证包括：①不可切除的Ⅲ期NSCLC，且在同步放疗+含铂化疗后疾病未进展者的维持治疗；②联合EP/EC化疗一线治疗广泛期SCLC，是批准用于SCLC的第2款PD-L1单抗。

3.阿维鲁单抗

阿维鲁单抗（avelumab），目前在国内尚未上市，国外获批的适应证包括：①接受含铂化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性UC的一线维持治疗；②联合阿昔替尼用于晚期肾细胞癌的一线治疗；③转移性Merkel细胞癌（罕见皮肤癌）的一线/后线治疗。

4.恩沃利单抗

恩沃利单抗（envafolimab）是全球首个皮下注射剂型的PD-L1单抗。国内获批适用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人晚期实体瘤，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。

5.舒格利单抗

舒格利单抗（sugemalimab）是一种全人源全长抗PD-L1单抗，为IgG4抗体，其国内获批的适应证包括：①联合培美曲塞和卡铂用于EGFR/ALK突变阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗；②联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。舒格利单抗是首个针对Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者的PD-L1单抗。