NONMEM程序在拟合时采用ELS法，其公式为:

式中，θ为药动学参数，σ ²为残差变异的平方，ξ为指数矢量参数， n为样本量; O _ELS(θ，ξ，σ ²)是关于θ、ξ和σ ²的目标函数; y _i为血药浓度测定值; x _i为某患者的自变量(如剂量、时间等); f( x _i，θ)为浓度预测值，表明预测值与患者的药动学参数和自变量有关; u( x _i，θ，ξ)为关于 x _i、θ、ξ的权重函数。

NONMEM在运算时使目标函数值 O _ELS(θ，ξ，σ ²)最小，即可估算出各药动学参数的值。

NONMEM法建立模型一般分为5步，即数据检查、建立结构模型、建立统计学模型、优化模型、参数验证，见图7-4。

数据检查采用索引散点图来观察异常的数据，建立一个简单的房室模型满足初步分析的需要，将各药动学参数表示为单一固定效应参数，修改尺度参数，并引入尽可能少的随机效应参数，确定模型的初始值。建立结构模型的目的是寻找固定效应与应变量之间的关系，并用公式拟合，包括线性、饱和及指示变量模型等，先建立最简单模型，然后使用各种诊断工具逐个加入变量，直至加入变量无法改善模型。建立统计学模型的目的是观察个体间变异和残差变异，并用公式拟合，包括加法、常系数、对数加法模型等。优化模型目的是剔除、改变可疑特征。由于药动学参数之间存在密切的关系，因此在一个药动学参数中加入了某一固定效应可能影响其他药动学参数的估算，优化模型以提高参数估算的准确度。参数检验的目的是逐步减去多余变量，得到最终回归模型。

以PPK模型为基础，结合新患者的个体生物学特征，以1或2个血药浓度作为反馈，用贝叶斯法、贝叶斯拟合程序(Bayesian fitting)，可得到比较准确的个体PK参数，预测血药浓度，进行制订、优化个体化给药方案。